Μακροζωία: Από την ψευδοεπιστήμη στην πραγματική βιοτεχνολογία (Part I)

Eπιστημονικοί φορείς ξεκαθάρισαν ότι κβαντική φυσική υπάρχει, κβαντική ιατρική δεν υπάρχει, ότι δεν υφίσταται επίσημη ειδικότητα και ότι ιδρύματα όπως το Quantum University δεν έχουν ακαδημαϊκή αναγνώριση. Παράλληλα, διεθνείς αναλύσεις περιγράφουν το φάσμα του quantum wellness, από σοβαρή κβαντική βιολογία μέχρι καθαρό μάρκετινγκ με μηχανήματα βιοανάδρασης που «μετρούν» τα πάντα χωρίς τεκμηρίωση.

Την ίδια στιγμή, σε μια εντελώς διαφορετική πλευρά της επιστήμης, ερευνητές όπως ο Shinya Yamanaka και ο David Sinclair δουλεύουν πάνω σε μηχανισμούς γήρανσης με αυστηρά πρωτόκολλα, peer-reviewed δημοσιεύσεις και κλινικές δοκιμές.

Η Life Biosciences τρέχει την πρώτη ανθρώπινη δοκιμή επιγενετικού επαναπρογραμματισμού για παθήσεις του οπτικού νεύρου, ενώ εταιρείες όπως η Altos Labs, η Retro Biosciences και η Turn Bio επενδύουν δισεκατομμύρια στη βιολογία της γήρανσης. Στο πιο πρακτικό επίπεδο, healthtech όπως η Neko Health και ελληνικά σχήματα όπως η FoodOxys προσφέρουν εξετάσεις μακροζωίας, μορφές full body scanning και βιοδείκτες, προσπαθώντας να φέρουν την επιστήμη στον καταναλωτή χωρίς να υπόσχονται θαύματα.

Το κείμενο που ακολουθεί κινείται ακριβώς πάνω σε αυτή τη γραμμή αντίθεσης: από μια τραγική υπόθεση και τις εναλλακτικές πρακτικές, μέχρι τις κλινικές μελέτες μακροζωίας και τις startups που δουλεύουν σε πραγματικές, αν και ακόμη πρώιμες, παρεμβάσεις στη γήρανση.

1. ER-100 και Life Biosciences: Το πρώτο ανθρώπινο τεστ επιγενετικού επαναπρογραμματισμού

Η ER-100 είναι το πρώτο πρόγραμμα που φέρνει την ιδέα της partial epigenetic reprogramming από τα ποντίκια σε ανθρώπινη κλινική δοκιμή. Η Life Biosciences, εταιρεία που συνίδρυσε ο David Sinclair, πήρε έγκριση από τον FDA για μια μελέτη φάσης 1 σε ασθενείς με ανοικτής γωνίας γλαύκωμα και πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια, παθήσεις που σήμερα οδηγούν σε προοδευτική απώλεια όρασης.

Το πρωτόκολλο είναι όσο πιο προσεκτικό γίνεται. Οι ασθενείς λαμβάνουν μια εφάπαξ ενδοϋαλοειδική έγχυση γονιδιακής θεραπείας ER-100 στο υαλώδες του ενός οφθαλμού, με ειδικό φορέα που μεταφέρει τα γονίδια των παραγόντων OSK, και στη συνέχεια λαμβάνουν για οκτώ εβδομάδες χαμηλή δόση δοξυκυκλίνης, η οποία λειτουργεί ως «διακόπτης» που ενεργοποιεί προσωρινά την έκφραση. Η δόση θα κλιμακώνεται ανά ομάδα, ενώ η παρακολούθηση περιλαμβάνει οφθαλμολογικές εξετάσεις, απεικονίσεις και εργαστηριακές εξετάσεις για πέντε χρόνια.

Τα γονίδια αυτά στην ουσία λένε στα κύτταρα μας επιστρέψουν ως ένα σημείο σε προγενέστερη, νεότερη και υγιέστερη κατάσταση, εξαλείφοντας τις ασθένειες που συνδέονται με το γήρας.

Τα πρώτα δεδομένα που παρουσιάστηκαν πριν λίγο καιρό δείχνουν ότι, στους τρεις πρώτους ασθενείς με χαμηλή δόση, η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή μέχρι την ημέρα 56, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή dose-limiting toxicities που να συνδέονται με το φάρμακο. Επιπλέον, σε δύο από αυτούς, οι εξετάσεις Humphrey visual field έδειξαν βελτίωση σε σημαντικό ποσοστό σημείων με μεταβολές άνω των 4 decibels, κάτι που ερμηνεύεται ως πιθανό «σήμα» λειτουργικής βελτίωσης.

Οι ίδιοι οι ερευνητές όμως είναι πολύ προσεκτικοί. Μια ανοιχτή μελέτη φάσης 1 με τρία άτομα δεν τεκμηριώνει αποτελεσματικότητα, ούτε επιτρέπει μεγάλες δηλώσεις για αναστροφή της γήρανσης σε ανθρώπους.

Αν η ER-100 εξελιχθεί καλά και περάσει σε φάσεις 2 και 3, θα είναι ένα από τα πρώτα προγράμματα που δοκιμάζουν επιγενετική αναζωογόνηση σε πραγματική ανθρώπινη νόσο, όχι σε αφηρημένη «γήρανση», βέβαια αυτός είναι ο τελικός στόχος του Dr. Sicnlair, να μπορούμε να ελέγξουμε το γήρας και κατ’ επέκταση να εξαφανίσουμε σε μεγάλο βαθμό όλες τις γνωστές ασθένειες που συνδέονται με αυτό.

2. Παράγοντες Yamanaka, iPSCs και η ιδέα του μερικού επαναπρογραμματισμού

Όλα ξεκίνησαν όταν ο Shinya Yamanaka έδειξε ότι τέσσερις παράγοντες, οι πρωτεΐνες OCT4, SOX2, KLF4 και c-MYC, μπορούν να πάρουν ένα ώριμο κύτταρο και να το γυρίσουν σε ένα είδος «default» εμβρυικής κατάστασης, δημιουργώντας τα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, τα γνωστά iPSCs. Η ανατροπή σε σχέση με το προηγούμενο δόγμα ήταν τεράστια, γιατί ξαφνικά το κύτταρο δεν ήταν καταδικασμένο να ζήσει και να πεθάνει μέσα στο ρόλο που του έδωσε η ανάπτυξη, αλλά μπορούσε να επιστρέψει στο σημείο μηδέν. 

Στην πράξη, όμως, η πλήρης επαναφορά σε εμβρυικό στάδιο, με συνεχή έκφραση OSKm, συνοδεύεται από έναν μεγάλο, πολύ γήινο κίνδυνο: όγκους. Σε ζωικά μοντέλα, η ανεξέλεγκτη έκφραση των παραγόντων οδηγεί σε τερατώματα και καρκινικές αλλοιώσεις, κάτι που κάνει οποιαδήποτε σκέψη για κλινική εφαρμογή αυτού του «full reset» στους ανθρώπους ιδιαίτερα προβληματική. 

Έτσι γεννήθηκε η ιδέα του partial reprogramming, δηλαδή της ελεγχόμενης, παροδικής έκφρασης υποσυνόλων των παραγόντων, συνήθως χωρίς τον c-MYC. Αντί να σβήνεις εντελώς την ταυτότητα του κυττάρου, προσπαθείς να τροποποιήσεις ορισμένες επιγενετικές ρυθμίσεις, να καθαρίσεις «θόρυβο» στα methylation patterns, να ανανεώσεις οργανίδια, χωρίς να το κάνεις ξανά εμβρυικό, αλλά να το γυρίσεις στην ουσία πίσω στον χρόνο. Πειράματα σε ποντίκια με προγηροειδή σύνδρομα έδειξαν ότι κυκλική έκφραση OSKm, για λίγες ημέρες, μπορεί να επιμηκύνει τη ζωή και να βελτιώσει δείκτες βιολογικής ηλικίας, χωρίς να προκαλεί μαζικό καρκίνο. 

Σήμερα, η ιδέα του partial reprogramming έχει γίνει σχεδόν «υποδομή» σε πολλές βιοτεχνολογικές στρατηγικές. Η Altos Labs επενδύει σε βασική έρευνα πάνω σε cellular rejuvenation programming, προσπαθώντας να χαρτογραφήσει ποιο ακριβώς κομμάτι του epigenetic landscape πρέπει να τροποποιηθεί για να βελτιωθεί η λειτουργία ενός ιστού.
Η Retro Biosciences, με χρηματοδότηση από τον Sam Altman, δουλεύει σε προγράμματα που ειδικεύονται στην επαναφορά κυττάρων μέσω reprogramming και αυτοφαγίας.
Η Turn Bio δοκιμάζει mRNA πλατφόρμες για ελεγχόμενη, παροδική έκφραση παραγόντων σε δέρμα και οφθαλμό.

Κοινό σημείο σε όλα αυτά είναι ότι, παρ’ όλη την ενέργεια και τα πρωτοσέλιδα, η επιστήμη παραμένει σε στάδιο όπου κάθε βήμα γίνεται με προσοχή. Το partial reprogramming είναι ίσως από τις πιο ενδιαφέρουσες ιδέες της βιολογίας της γήρανσης, αλλά ακόμη δεν έχει αποδείξει ότι μπορεί να γίνει «καθημερινή» θεραπεία σε ανθρώπους.

3. Rejuvenate Bio, OSK και υπερήλικα ποντίκια που ζουν περισσότερο

Αν η ER-100 είναι η πρώτη προσπάθεια να δοκιμαστεί partial reprogramming σε ανθρώπινη ένδειξη, η Rejuvenate Bio είναι η μελέτη περίπτωσης για το τι συμβαίνει όταν χορηγείς OSK σε υπερήλικα ζώα. Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Cellular Reprogramming, η εταιρεία πήρε ποντίκια ηλικίας 124 εβδομάδων, ηλικία που αντιστοιχεί περίπου σε άνθρωπο γύρω στα εβδομήντα πέντε, και τα χώρισε σε ομάδες. 

Το αποτέλεσμα που τράβηξε όλα τα βλέμματα ήταν η διάμεση εναπομένουσα διάρκεια ζωής. Τα ποντίκια με θεραπεία έζησαν 109 τοις εκατό περισσότερο σε σχέση με εκείνα της ομάδας ελέγχου, δηλαδή, πρακτικά, περίπου δύο φορές τον υπόλοιπο χρόνο ζωής που θα περίμενες σε αυτό το στάδιο. Παράλληλα, οι κλίμακες ευθραυστότητας, οι βαθμολογίες σε διάφορους δείκτες φυσικής κατάστασης και οι επιγενετικοί δείκτες ηλικίας σε ιστούς όπως καρδιά και ήπαρ έδειξαν βελτίωση και αντιστροφή προς πιο «νεανικές» τιμές. 

Σε ανθρώπινα κύτταρα κερατινοκυττάρων in vitro, το ίδιο σύστημα φάνηκε να μειώνει επιγενετικούς δείκτες γήρανσης, κάτι που υποδηλώνει ότι η στρατηγική δεν είναι αποκλειστικά «μόνο για ποντίκια», αν και απέχει πολύ από κλινική εφαρμογή. Για όσους ασχολούνται με longevity, η μελέτη της Rejuvenate Bio έγινε γρήγορα σημείο αναφοράς, γιατί έδειξε ότι δεν μιλάμε απλώς για μικρή παράταση ζωής, αλλά για σημαντική αλλαγή στην εναπομένουσα διάρκεια ζωής υπερήλικων ζώων. 

Οι επιφυλάξεις, όμως, είναι σοβαρές. Όλα έγιναν σε ένα είδος, με συγκεκριμένο σχήμα χορήγησης, σε συνθήκες εργαστηρίου. Η γονιδιακή θεραπεία με OSK σε ανθρώπους θα είχε εντελώς διαφορετικό προφίλ κινδύνου, από ανοσολογικές αντιδράσεις μέχρι πιθανότητα όγκων. Επιπλέον, οι επιγενετικοί δείκτες και οι κλίμακες ευθραυστότητας δεν μεταφράζονται αυτομάτως σε «λιγότερα εγκεφαλικά» ή «λιγότερη άνοια» σε ανθρώπους. Μέχρι σήμερα, η Rejuvenate Bio δεν έχει ανακοινώσει κλινική δοκιμή για partial reprogramming σε ανθρώπους και εστιάζει σε άλλες ενδείξεις και συνεργασίες. Η περίπτωσή της παραμένει εξαιρετικά ενδιαφέρουσα για τη βιολογία, αλλά απέχει από το να γίνει «προϊόν».

4. Οι μεγάλοι παίκτες της βιοτεχνολογίας αναζωογόνησης: Altos, Retro, Turn Bio, Calico

Η Altos Labs έγινε γνωστή σχεδόν σε μια νύχτα όταν αποκαλύφθηκε ότι βγαίνει από stealth με περίπου 3 δισεκατομμύρια δολάρια αρχικής χρηματοδότησης και ένα σύνολο επιστημόνων που θυμίζει conference keynote.
Η αποστολή της εταιρείας είναι να χαρτογραφήσει τη βαθιά βιολογία της κυτταρικής αναζωογόνησης, με έμφαση στο πώς ακριβώς αλλάζει το epigenetic landscape, ποια pathways σχετίζονται με παθολογική γήρανση και πώς μπορείς να τα επαναφέρεις χωρίς να προκαλείς χάος. Μέχρι στιγμής, η Altos κινείται κυρίως σε επίπεδο βασικής έρευνας, με εργαστήρια σε ΗΠΑ και Ευρώπη, και δεν έχει παρουσιάσει κλινικά προγράμματα σε ανθρώπους.

Η Retro Biosciences, από την άλλη, είναι το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα tech funded longevity. Με αρχική χρηματοδότηση 180 εκατομμύρια από τον Sam Altman και πρόσφατη αποτίμηση γύρω στο 1,8 δισεκατομμύριο, η εταιρεία δηλώνει καθαρά ότι στόχος της είναι να προσθέσει δέκα υγιή χρόνια στη ζωή του ανθρώπου. Το κάνει μέσω πολλαπλών προγραμμάτων: φάρμακο RTR 242 για ενίσχυση της αυτοφαγίας και καθαρισμό protein aggregates σε Alzheimer, reprogramming projects για πλήρη αναζωογόνηση stem cells, μικρογλοιακές θεραπείες για τον εγκέφαλο.

Η Turn Biotechnologies φέρνει την ιδέα του reprogramming σε πιο «ελαφριά» μορφή, με πλατφόρμα mRNA ERA που στοχεύει αρχικά σε δερματικές και οφθαλμικές εφαρμογές, με στόχο να επαναφέρει προσωρινά κυτταρικά προγράμματα χωρίς μόνιμη γονιδιακή τροποποίηση. Η εταιρεία έχει άδειες από Stanford και άλλα ιδρύματα για τη χρήση της τεχνολογίας επαναπρογραμματισμού ηλικίας σε κλινικό πλαίσιο.

Στο φόντο, η Calico της Alphabet λειτουργεί σαν research powerhouse που επενδύει περισσότερο σε μακρόπνοη βασική έρευνα στη γήρανση παρά σε άμεσα προϊόντα. Η στρατηγική της είναι να χτίσει ένα γνωσιακή βάση για το πώς ακριβώς γερνάει ο οργανισμός, από το επίπεδο των κυττάρων μέχρι το επίπεδο των συστημάτων. 

Όταν τα βάλει κανείς δίπλα δίπλα, Altos, Retro, Turn και Calico συνθέτουν ένα παγκόσμιο χάρτη όπου η μακροζωία παύει να είναι υπόθεση μεμονωμένων προτάσεων και γίνεται ολόκληρο πεδίο επενδύσεων, συνεργασιών και επιστημονικών στοιχημάτων. Κοινό στοιχείο; Παρά τον θόρυβο, καμία από αυτές τις εταιρείες δεν έχει ακόμη αποδείξει σε κλινικές μελέτες ότι μπορεί να επηρεάσει μετρήσιμα τη συνολική διάρκεια ζωής ανθρώπων, μόνο συγκεκριμένες παθήσεις.

5. Senolytics, γηρασμένα κύτταρα και οι πρώτες δοκιμές σε ανθρώπους

Τα γερασμένα κύτταρα είναι σαν μικρά βιολογικά spoilers. Έχουν σταματήσει να διαιρούνται, αλλά δεν πεθαίνουν. Παραμένουν μεταβολικά ενεργά, εκκρίνουν φλεγμονώδεις ουσίες και διαταράσσουν το μικροπεριβάλλον των ιστών. Τα senolytics είναι φάρμακα και ουσίες που σχεδιάστηκαν για να τα στοχεύουν και να τα σκοτώνουν επιλεκτικά, με στόχο να καθαρίσουν το σύστημα, να μειώσουν τη χρόνια φλεγμονή και να βελτιώσουν δείκτες γήρανσης. 

Σε προκλινικό επίπεδο, ο συνδυασμός dasatinib και quercetin έγινε κάτι σαν «senolytic αναφοράς», με μελέτες σε ποντίκια που έδειξαν βελτίωση σε πνευμονική ίνωση, καθυστέρηση οστεοαρθρίτιδας και καλύτερη φυσική κατάσταση. Στις πρώτες ανθρώπινες δοκιμές, μικρές ομάδες ασθενών με πνευμονική ίνωση ή νεφρικές παθήσεις έλαβαν τον συνδυασμό, με ορισμένες βελτιώσεις σε λειτουργικά scores, αλλά και με αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, δεδομένου ότι το dasatinib είναι βαρύ αντικαρκινικό φάρμακο. 

Τα νεότερα senolytics προσπαθούν να είναι πιο στοχευμένα, με μοριακούς στόχους που είναι χαρακτηριστικοί των senescent cells, ώστε να μειωθούν οι παρενέργειες. Παράλληλα, startups δουλεύουν σε delivery μηχανισμούς που θα επιτρέπουν στον γιατρό να «καθαρίζει» συγκεκριμένους ιστούς, όχι το σύνολο του οργανισμού, για παράδειγμα αρθρώσεις ή αγγεία. 

Η βιβλιογραφία, όμως, καθιστά σαφές ότι ακόμη δεν έχουμε σε ανθρώπους μεγάλες, μακροχρόνιες μελέτες που να δείχνουν ότι senolytics βελτιώνουν μετρήσιμα τη διάρκεια ζωής ή μειώνουν μαζικά την εμφάνιση σχετιζόμενων με την ηλικία νοσημάτων. Οι μέχρι τώρα δοκιμές είναι διερευνητικές, με έμφαση στην ασφάλεια και σε ενδιάμεσους δείκτες. Η πρακτική της λήψης senolytics «προληπτικά», μόνο και μόνο επειδή κάποιος θέλει να ζήσει περισσότερο, παραμένει εκτός κλινικού πλαισίου. 

Παρά τα όρια, τα senolytics είναι ένα από τα πιο καθαρά παραδείγματα στρατηγικής που δεν προσπαθεί να κάνει «κάτι κβαντικό», αλλά να λύσει ένα πολύ συγκεκριμένο πρόβλημα της γήρανσης: το ότι ο οργανισμός μαζεύει κύτταρα που δεν κάνουν σωστά τη δουλειά τους και πρέπει κάποιος να τα πάρει από το δρόμο.

Πηγή – Startupper

ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ

BUY & SELL IN CYPRUSwww.buyme.cy